عملکرد ویتامین D را بدانیم

اثر ضدپوکی استخوان: پوکی استخوان یا استئوپورز حاصل عدم تعادل بین تجزیه و تشکیل استخوان است. کاهش میزان ویتامین D منجر به افزایش تولید فرم فعال ویتامین D یعنی 1، 25 دی هیدروکسی ویتامین D می‌شود. این شکل ویتامین بازده جذب کلسیم را افزایش می‌دهد. کمبود مزمن ویتامین D منجر به کاهش جذب کلسیم و هایپرپاراتیروئیدیسم ثانویه می¬گردد.

افزایش تجزیه استخوان می¬تواند پیامد کمبود ویتامین D باشد که به دلیل هایپرپاراتیروئیدیسم ثانویه ایجاد شده است. بنابراین، انتظار می¬رود دریافت مکمل ویتامین D از استئوپورز و شکستگی‌های استخوان در افراد مبتلا به شکل مخفی کمبود ویتامین جلوگیری کند.

همچنین ویتامین D می¬تواند در درمان استئوپورز القا شده با کورتیکواستروئیدها از طریق تحریک جذب کلسیم از روده¬ی باریک و مهار ترشح آن و نیز مهار ترشح هورمون پاراتیروئید سودمند باشد.

این رژیم پایه¬ی اعمال درمانی در آسایشگاه مبتلایان به سل می‌باشد. افرادی که با داستان (Thamas mann’s the magic mountain) آشنا هستند، می¬دانند که داستان رمان در یک آسایشگاه سل در شهر داوس آلپ سوئیس می¬گذرد. اولین آسایشگاه سل در ایالات متحده در Saranac lake نیویورک در مرکز کوه‌های آدیروندالک بنا شد. در طول قرن گذشته اعتقاد بر این بود که نور خورشید می¬تواند سل را درمان کند. 

در سال 1903 دانشمند دانمارکی نیلز ریبرگ فینسن (Niels Ryberg Finsen) برنده جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی شد که به دلیل کمک وی به درمان بیماری‌ها، به ویژه لوپوس وولگاریس (سل پوستی) با اشعه نوری متمرکز بود که باعث شد وی راهی جدید در علم پزشکی بگشاید. متاسفانه وی به مراسم اعطای جایزه نرسید چرا که به دلیل یک نوع اختلال ارثی پیشرونده به نام نیمن – پیک به سختی بیمار بود. جاکوب برونوسکی (Jacob bronowski) فیلسوف معتقد است بزرگترین اکتشافات علمی زمانی ایجاد می‌شوند که دانشمند سعی در یافتن پاسخ برای یک سوال بسیار شخصی می‌کند.

برای فینسن این پرسش این بود که چگونه می¬تواند بیماری شدید و ناتوان کننده¬ی خود را درمان کند. در دهه¬ی دوم زندگی از آنجا که در خانه¬ی رو به شمال زندگی می¬کرد به این نتیجه رسید که اگر نور خورشید بیشتری دریافت کند احساس بهتری خواهد داشت.

وی شروع به جمع آوری شاهدات در مورد حیواناتی که در جستجوی نور خورشید هستند کرد و رفته رفته متقاعد شد که خورشید اثرات مهم و مفیدی بر موجودات دارد. در مطالعات ساده-ای، دریافت اشعه¬هایی با بیشترین میزان شکست که از خورشید یا یک قوس الکتریکی حاصل می-شدند، اثر محرک بر بافت زنده دارند.

در نهایت وی بیماران مبتلا به لوپوس وولگاریس را در معرض شدت بالایی از نور که از لامپ قوس الکتریکی به وجود می¬آید قرار داد. تماس ناحیه¬ی کوچکی از پوست با نور شدید که ترکیبی از فرا بنفش و نور مادون قرمز است باعث ایجاد سوختگی¬های حد متوسط می‌شود که منجر به جدا شدن لایه¬های پوست سطحی می‌گردد و آنچه باقی می¬ماند نواحی طبیعی و سالم است.

وی متوجه شد با کمک تابش درمانی، منجر به درمان یا بهبود چشمگیر سل پوستی در تقریبا 95 درصد مبتلایان بوده است. در دهه¬ی 20 دریافت نور خورشید برای درمان سل ریوی یک درمان رایج محسوب می¬شد. همچنین پاسخ واضحی برای پرسش اینکه چرا آسایشگاه‌های سل مستقر در آلپ سوئیس، آدیروناک یا سایر مکان‌هایی که جذب نور خورشید توسط اتمسفر کم بود در درمان بیماران سل موفقیت بیشتری داشتند. متاسفانه درمان با اشعه¬ی نورانی متمرکز حاصل از مواد شیمیایی پیشرفت بیماری نیمن- پیک فینسن را متوقف نساخت و وی در سن 43 سالگی از دنیا رفت.

اخیرا مکانیسم اثر ضد سل تابش خورشید واضح تر شده است.¬ نور خورشید با تحریک سنتز ویتامین D بیان پپتیدهای ضد میکروبی که با نام LL-37 (cathelicidine) (کاتلیسیدین) شناخته می‌شوند را تنظیم افزایشی می‌نماید. نور خورشید، به ویژه قسمت امواج فرابنفش (UVB) سنتز داخل پوستی ویتامین D3¬ (کوله کلسیفرول) از 7- دهیدروکلسترول (7-DHC) را القا می‌کند. ویتامین D3 به25- هیدروکسی ویتامین D3 و سپس به 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D3 در داخل کراتینوسیت¬های پوست را تبدیل می‌شود. علاوه بر این نور خورشید بیان گیرنده¬ی ویتامین D (VDR) را القا می¬کند. در مجموع 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D3 و VDR بیان ژن کدکننده پپتید ضد میکروبی LL-37 انسانی را القا می¬کنند. این پپتید 37 اسید آمینه دارد و متعلق به خانواده¬ی کاتالیسیدین¬ها از پپتیدهای ضد میکروبی است. (LL-37 همچنین به نام خانواده یعنی کاتالیسیدین نیز اطلاق می‌شود).

مسیر فوق برای تولید پپتید ضد میکروبی LL-37¬ در پوست قرار دارد. همچنین مسیر دیگری برای تولید LL-37 وجود دارد که در ماکروفاژ – مونوسیت‌های در گردش قرار دارد. این مسیر با ویتامین D که وارد گردش سیستمیک می‌شود آغاز می¬گردد تا به کبد منتقل شده و به ویتامین 25- هیدروکسی D3 تبدیل شود. مونوسیت‌های در گردش توسط آگونیستهای گیرنده¬های زنگی 2/1 (TlR2/1) موجود در بعضی انواع خاص میکروب‌ها فعال می‌شوند. ژن‌های کد کننده VDR و CYP27B1 القا می‌شوند. CYP27B1، 25 هیدروکسی ویتامین D3 را به 1 و 25 دی هیدروکسی ویتامین D3 تبدیل می¬کند که این شکل ویتامین به VDR متصل شده و ژن کدکننده LL-37 را فعال می¬کند. در نتیجه میزان LL-37 سلولی افزایش یافته و فعالیت میکروب کش فاگوسیت‌ها تقویت می‌شود.

اثر تنظیم کننده‌ی سیستم ایمنی/ ضد التهابی: یافته‌ها نشان می¬دهند که ویتامین D تنظیم فعال شدن فاکتور هسته¬ای 

کاپا –B (NF-KappaB) و نیز سیر اصلی هدایت سیگنال Wnt را تنظیم می¬کند. افزایش فعالیت NF-KappaB در فیبروبلاست‌های مشتق شده از موش‌های VDR-/-، احتمالاً به دلیل فقدان هر دو موازنه¬ی حاصل از VDR در IkappaBalpha که یک مهار کننده¬ی بالقوه NF-KappaB است، به وسیله¬ی 1,25 (OH2) D3 و برهم کنش فیزیکی بین VDR و زیر واحد p56 مولکول NF-KappaB قابل توجه بود. ویتامین D میزان IkappaBalpha را در ماکروفاژهای جوندگان از طریق افزایش تثبیت mRNA و کاهش فسفریلاسیون IkappaB alpha به تنظیم افزایشی می‌نماید که تمامی این اتفاقات مولکولی منجر به مسدود شدن فعالیت NF-KappaB خواهد شد. اثرات واسطه ویتامین VDR D- روی مسیر هدایت سیگنال NF-KappaB که مهم‌ترین مسیر پیش التهابی است، توضیح شناختی بسیار قوی برای نقش کاملاً اثبات شده¬ی ضد التهابی /تنظیم کننده¬ی سیستم ایمنی ویتامین D می‌باشد.

تا مدت‌ها این نکته که کمبود ویتامین D حساسیت به سل را افزایش می‌دهد مورد بحث بود. مشاهده شده است فرم فعال ویتامین D، 1,25(OH2) D توانایی فاگوسیت‌های تک هسته¬ای را در سرکوب رشد داخلی سلولی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس بهبود می¬بخشد. 1,25 (OH2) D اثرات سودمندی در مدل¬های حیوانی بیماری¬های خودایمن نظیر آرتریت روماتوئید از خود نشان داده است. همچنین مشاهده شد که می¬تواند باعث تمایز مونوسیت‌ها، مهار تکثیر لنفوسیت، تولید سیتوکین‌ها نظیر اینترلوکین 1 و 2 و نیز سرکوب ترشح ایمونوگلوبولین توسط لنفوسیت‌های B شود. به نظر می¬رسد این اثرات از طریق گیرنده¬های ویتامین D (VDRs) که به صورت مداوم در مونوسیت‌ها و متعاقب فعال شدن در لنفوسیت‌های B و T بیان می‌شوند، تنظیم می‌شود. 1,25 (OH2) D همچنین فعالیت بعضی سلول‌های ایمنی را که دارای VDR می‌باشد، تقویت می¬کند و نیز حساسیت سلول‌های هدف مشخصی را به سیتوکین‌های مختلف ترشح شده توسط سلول‌های ایمنی افزایش می‌دهد. ویتامین D هم اثرات تقویت کنندگی و هم اثرات مهارکنندگی بر سیستم ایمنی دارد.

فعالیت آنتی کارسینوژنیک: یافته‌ها حاکی از این هستند که 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D تمایز را القا می¬کند و تکثیر سلول‌ها را مهار می‌کند. همچنین در تعدادی رده‌های سلولی بدخیم نظیر سرطان پروستات انسانی آپوپتوز را القا می‌کند. 1و25- دی هیدروکسی ویتامین D رشد in vivo گزنوگرافت‌های تومورهای جامد (سرطان کولون، ملانوم بدخیم) سلول‌های سرطانی انسان را مهار می¬کند.

در رده¬های سرطانی مختلف نشان داده شده است که این شکل ویتامین یک مهار وابسته به دوز در تکثیر سلولی ایجاد می¬کند و فعالیت سلول‌ها را از حالت تکثیر به تمایز تغییر می‌دهد. همچنین مشاهده شده است که 1و 25 دی هیدروکسی ویتامین D رشد سلول‌های کارسینوم کلیه را در محیط کشت مهار کرده و نیز باعث مهار رشد رتینوبلاستوم در موش می‌شود و در سلول‌های لوسمیک یک ضد تکثیر و پیش برنده¬ی تمایز می‌باشد.

اثر آنتی کارسینوژنیک شکل فعال ویتامین D با میزان گیرنده¬ی سلولی ویتامین D (VDR) در ارتباط است. گیرنده¬های ویتامین D متعلق به ابر خانواده¬ی گیرنده¬های هورمون‌های استروئیدی دارای زینگ فینگر هستند. VDRs به طور انتخابی به 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D و گیرنده¬ی X رتینوئیک اسید (RXR) متصل می‌شوند تا یک کمپلکس هترودیمر تشکیل دهند که با توالی¬های خاصی از DNA به نام عناصر پاسخ دهنده به ویتامین D وارد واکنش شوند.

VDR‌ها عوامل رونویسی فعال شونده با لیگاند هستند. گیرنده¬ها متعاقب اتصال به لیگاندهای مربوطه، رونویسی از ژن‌های هدف دار را فعال یا خاموش می¬نمایند. برای مثال اتصال 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D به VDR در سلول‌های روده¬ای رونویسی از ژن پروتئین متصل شونده به کلسیم را که جذب کلسیم را بهبود می¬بخشد، فعال می¬کند. به نظر می¬رسد اثر آنتی کارسینوژنیک ویتامین D در سلول‌های سرطانی از طریق VDRs اعمال می‌شود. مکانیسم اثر آنتی- کارسینوژنیک ویتامین D به خوبی روشن نیست.

یافته-ی معمول این است که یکی از اثرات ضد تکثیر اصلی ویتامین D تنظیم افزایشی اعضای خانواده¬ی Cip/Kip می‌باشد که این خانواده مهار کننده¬های پیشرفت چرخه¬ی سلولی هستند، نظیر P21. واکنش مذکور واکنش تنظیمی چرخه¬ی سلول است که ویتامین D با P53 (پروتئین سرکوب کننده تومور) در آن مشارکت دارد. نشان داده شده است که ژن P21 تومور حداقل سه ناحیه¬ی پروموتر پاسخ دهنده به ویتامین D دارد که در دو محل آن ژن P53 نیز استقرار دارد. 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D آپوپتوز سلول‌های سرطانی را در شرایط in vivo و in vitro القا می¬کند. این ماده، پروتئین آنتی آپوپتیک 2-bcl را تنظیم کاهشی داده و بیان P53 را تنظیم افزایشی می‌دهد که منجر به مرگ فعال سلولی می‌شود.

همچنین این ویتامین کلاسترین و کاتپسین B را تنظیم افزایشی می‌دهد. مشاهده شده است که 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D فعالیت ضد تشکیل عروق (antiangiogenesis) دارد. در شرایط in vitro این ماده جوانه زنی اندوتلیال و افزایش طول القا شده با فاکتور رشد اندوتلیال عروق (VEGF) را مهار می¬کند و نقش مهاری برجسته¬ای در تکثیر سلول‌های اندوتلیال القا شده با (VEGF) دارد.

در شرایط in vivo، مشاهده شد در موش‌هایی که تنها با ناقل (vehicle) درمان شدند این ویتامین باعث تولید تومورهایی می‌شود که ساختار عروقی کمتری دارند.

 اثر ضد پسوریازیس: 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D و آنالوگ¬های آن به صورت موضعی در درمان پسوریازیس مفید می‌باشد. پسوریازیس یک بیماری پوستی است که در آن تکثیر و تمایز سلول‌ها غیرطبیعی است. مکانیسم اثر 1و25 دی هیدروکسی ویتامین D و آنالوگ‌های آن در درمان پسوریازیس اثرات ضد تکثیری بر کراتینوسیت‌ها و نیز اثر آنها در تحریک تمایز سلول‌های های اپیدرمی می‌باشد.

فعالیت آنتی اکسیدانی: ویتامین D3،در شرایط in vivo پراکسیداسیون لیپید در هپاتوسیت‌های موش صحرایی و پراکسیداسیون لیپید وابسته به آهن را در لیپوزوم¬ها مهار می¬کند. همچنین دفاع آنتی اکسیدانی سلولی را در موش‌های مبتلا به لنفوم تنظیم می¬کند. مکانیسم اثر آنتی اکسیدانی ویتامین D مشخص نیست.

اثر تنظیم کننده¬ی خلق و خو: ویتامین D3 در دو مطالعه¬ی انسانی، به صورت چشمگیری خلقیات مثبت را بهبود بخشیده و نیز حالات روحی منفی را کاهش می‌دهد. مکانیسم این اثر ویتامین D ناشناخته است. به نظر می¬رسد ویتامین D میزان سروتونین مغز را تحت تاثیر قرار می‌دهد.

*************
منبع: سامانه مکمل شناسی