بر اساس دستورالعمل سازمان غذا و دارو، سایت هیچگونه فعالیتی در راستای فروش مکمل های غذایی ندارد.

تاثیر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و ترکیبات بتا آگونیست طولانی اثر در جلوگیری از تشدید COPD

مقایسه تاثیر کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و ترکیبات بتا آگونیست طولانی اثر در جلوگیری از تشدید COPD
 متا آنالیز شبکه Bayesian
Mr.Yuji Oba and Nazir A Lone   University of Missouri , school of medicine , Division of Pulmonary , Critical care & Environmental Medicine, Columbia , MO , USA

***********************************

خلاصه :

درمان ترکیبی کورتیکو استروئید استنشاقی (ICS) و بتا آگونیست های طولانی اثر (LABA) جهت درمان انسداد مزمن مجاری تنفسی (COPD) در بیمارانی که اغلب دچار حمله تنفسی می شوند توصیه می شود. در حال حاضر 5 محصول حاوی ترکیب (ICS / LABA) در بازار وجود دارد. دلیل انجام این مطالعه بررسی سیستمیک تاثیرات انواع مختلف ICS/LABA و بررسی متا آنالیز آنها است.

روشها :
انواع اطلاعات پایه و وب سایت های تولیدکننده ها جهت این تحقیق بررسی شد. کنترل های تصادفی حداقل به مدت 12 هفته صورت گرفت و ترکیبات حاوی ICS/LABA با ترکیب اصلی و پلاسبو مقایسه گردید. حملات متوسط یا حاد به عنوان نتایج این بررسی انتخاب شد.

روش آنالیز اولیه مطابق روش Bayesian Markov انجام شد.

نتایج :

تمامی ترکیبات ICS/LABA باعث کاهش حملات متوسط تا حاد در مقایسه با پلاسبو و LABA شدند اما هیچکدام حملات حاد را کاهش ندادند. اکثر مطالعات همراه با دریافت طولانی مدت اکسیژن توسط بیماران بود. دوز متوسط ICS در کاهش حملات موثرتر از دوز بالای ICS  هنگامی که با LABA ترکیب شده بود پاسخ داد. 

نتیجه گیری :

مخلوط ترکیب ICS/LABA تاثیر گلاسه شده ای در جلوگیری از بروز حملات COPD داشت. دوز متوسط ICS/LABA جهت بیماران دچار COPD پس از تشخیص مفید بود. کارایی ترکیب درمانی  ICS/LABA هیچ تاثیری در کاهش تشدید حملات نداشت. مطالعات بیشتری جهت بررسی کارایی ترکیب درمانی ICS/LABA را در حملاتی که به دنبال COPD ایجاد می شود و نیاز به درمان طولانی مدت با اکسیژن را دارد، نیاز است.

مقدمه : 

بیماری انسداد مزمن مجاری تنفسی (COPD) دلیل عمده ناتوانی و مرگ و میر و افزایش هزینه های درمانی است. در سال 2005 ، 210 میلیون نفر مبتلا به COPD در سراسر دنیا شناسایی شدند و 3 میلیون نفر در اثر این بیماری فوت کردند. در ایالات متحده بیش از 12 میلیون نفر تحت تاثیر این بیماری هستند و COPD سومین دلیل مرگ و میر بعد از بیماری های قلبی عروقی و بدخیمی ها (تومور) است.

(2) پیش بینی شده است که COPD همچنین به عنوان سومین دلیل مرگ و میر در جهان در سال 2030 خواهد بود. (3)

آخرین گایدلاین ها برای COPD، توصیه به درمان  ترکیبی از ICS و LABA در بیماران با حملات شدید و سخت است (مرحله 3و4) که تجربه تشدید و تکرار بیماری را دارند. نتایج یک آزمون تصادفی در COPD (TORCH) که بر روی بیش از 6000 بیمار با COPD  حادصورت پذیرفت، درمان ترکیبی با ICS/LABA را که باعث کاهش میزان شدت و حملات بیماری منجر شده است را پیشنهاد کرده است که شرایط سلامتی و میزان عملکرد ریه ها را که وابسته به پلاسبو و سایر عوامل است را بهبود می بخشد.. 
روند بهبود بیماری با درمان ترکیبی ICS / LABA  ازنظر آماری معنی دار و از لحاظ ارتباط بالینی مشکوک نیست. اخیرا 5 محصول ترکیبی ICS/LABA در بازار وجود دارد :

Budesonide/formoteral( BUD/FM ) ، Symbicort (Astrazeneca,Wilmington.DE,USA) ، Fluticasone propionate/salmeterol(FP/SAL) ، Advair، Seretide، Viani، Adoair یا Zenhale (Merck, White house station. NJ, USA)، beclomethasonedipropionate/formoteral (BDP/FM) ، Fostair(Chiesi Ltd, Cheadle, UK) و Fluticasone Furoate/Vilanterol(FF/VI) ، BREO یا RELVAR Ellipta(Glaxosmithkleine) 

هنگامی که روش بالینی  مستقیمی جهت بررسی و مقایسه اثرات درمانی این ترکیبات وجود ندارد ، میتوان با روشهای غیر مستقیم تاثیر نسبی درمان را با یک محصول درمانی عمومی و یا زنجیره درمانی مقایسه نمود. (7)
هدف از این مطالعه مشاهده سیستمیک کارایی گونه های  ترکیبی ICS/LABA در COPD در آزمایشات کنترل شده تصادفی با یک شبکه متا آنالیز Bayesian بود.

متریال و روش ها

شناسایی آزمون ها
 همه روش های کلینیکی که کارایی یک ترکیب ICS/LABA در COPD را بررسی کرده است شناسایی شد . .هر دو نویسنده این مقاله به صورت مجزا پایگاه اطلاعاتی Ovid Medline را برای مطالعات منتشر شده از سال 1946 تا 21 ژانویه 2014  را که عنوان موضوع پزشکی (MeSH) که کلمات کلیدی  فوق را به کار برده اند بررسی نمودند :  آزمایشات کنترل شده تصادفی و بیماری های ریوی، انسداد مزمن و FM ، SAL یا VI و FF ، FP ، BUD ، MFاBDP.

همچنین اسکوپوس، شاخص تجمع پرستاری و ادبیات پیراپزشکی (CINAHL)  و اینترنت که دربرگیرنده ثبت آنلاین آزمایشاتی که به تولیدکنندگان ICS/LABA اشاره می کند را جستجو کردیم.

فهرست کتب مرتبط با همه مقالات انتخاب شده و مرور مقالاتی که شامل اطلاعات درمان ترکیبی با ICS/LABA در COPD است در رابطه با  سایر مقالات مرتبط نیز مرور شد. هر آزمون کلینیکی تصادفی، منتشر شده یا منتشر نشده، ارزیابی بیماران مبتلا به  COPD  با یک ترکیب از ICS/LABA را دخیل کردیم.

آزمون کنترل تصادفی در مدت زمان حداقل 12 هفته انجام شد. تداخلات کنترلی شامل تداخلات فعال و یا پلاسبو است. مطالعات فارماکوکینتیک، مطالعات اثبات مفهوم و آزمایشات با طراحی متقاطع را مستثنی کردیم.

دو مشاهده گر به صورت غیر مستقل مطالعات را با عنوان و چکیده ارزیابی کردند و آزمایشاتی را که  معیارهای لازم برای ورود به مطالعه را دارا می بودند غربالگری کردند.

عدم توافق بین مشاهده گر ها با اجماع و رضایت عمومی حل و فصل شد.حملات متوسط به سمت شدید و تشدید حملات سخت را به عنوان معیار های ارزیابی خروجی برای اهداف متا آنالیز مطالعات  انتخاب شد. اطلاعات را بر اساس تشدید COPD متوسط و شدید استخراج کردیم.

COPD   متوسط به صورت تنفس ضعیف و بد که نیاز به داروی بیشتری مانند استروئیدهای خوراکی و یا آنتی بیوتیک ها  دارد و COPD شدید به عنوان زوال سریع و ضعیف تنفس که تهدیدی برای زندگی محسوب می شود و نیاز مند بستری شدن در بیمارستان است تعریف گردد.

یک آنالیز زیر گروه یک پیشینه ای برای تشدید انتخاب آزمایشات کلینیکی که بیماران را از درمان طولانی مدت با اکسیژن (LTOT) محروم نکرده بود، طراحی شد.
آنالیز آماری:
آنالیزهای اولیه با یک زنجیره Bayesian Markov و روش Monte Carlo و نصب نرم افزار Bayesian  در winBUGS نسخه 1.4.3 انجام شد. (انجمن تحقیقات پزشکی واحد بیو آماری، کمبریج، بریتانیای کبیر)

متا انالیزBayesian دربرگیرنده داده ها، توزیع احتمالی، یک مدل با پارامترها و توزیع قبلی است  و به یک ابزار عمومی هنگامی که درمان های چند تایی موجود برای یک شرایط داده شده است تبدیل شده است.

برای آنالیز در winBUGS هر نمونه شامل 100 هزار تکرار بود که شروع همه انها با حالت سوزش همراه بود.

از احتمال پواسون و یک لینک ورود استفاده گردید .  هر جفت از درمان با تخمین یک میزان خطر (HR)  خروجی مقایسه شده بود. مدل پواسون برای اطلاعات تکرار شونده مانند: تعداد تشدید رخداد ها جایی که هر شخص ممکن است بیش از یک رخداد داشته باشد موثر است. ارزیابی تاثیر ترکیب ICS/LABA روی شرایط متوسط به سمت شدید و تشدید حملات از داده هایی بود که از آزمایشات انجام شده در یک نمونه موش به دست آمده بود  استخراج گردید .

زمانی که تعداد رخدادها در مطالعات داده شده موجود نبود، تعداد مواردی که در تشدید شرایط تجربه شدند جایگزین گردید . فرض شد که هر HR ورودی از یک توزیع نرمال نمونه برداری شده است و خطر در هر بازو بیش از دوره پیگیری ثابت ماند. همبستگی قطعات نشان داد که سراسر پروسه تکرار شونده، همبستگی است و نشان داد که یک مقدار نرمال از  قطعات مدل Brooks-Gelman-Rubin به صورت رضایت بخشی همگرا بود. 

ارزیابی گردید که تناسب مدل ما معیار انحراف (DIC) اطلاعات را به کار می برد. این معیار مدافع انتخاب مدل با کمترین ارزش DIC در میان یک سری از مدل های مقایسه ای برای داده های مشابه است. همه نتایج برای شبکه متا آنالیز به عنوان ابزار ی با فواصل اعتبار 95% گزارش شده بودند. (CrIs).   CrI ها معادل فاصله اطمینان  Bayesian هستند.

نتایج:
انتخاب مطالعه:
جستجو های پایگاه اطلاعات الکترونیکی، 219 مطالعه را شناسایی کرده است. 174 مطالعه از بازنگری انتزاعی محروم شدند. 45 مطالعه باقیمانده برای جزئیات بیشتر بازنگری شدند. 27 مطالعه دیگر نیز به دلایل مختلف از بازنگری محروم شدند که در شکل 1 نشان داده شده است.
اولین مطالعه آنلاین و 2 مطالعه منتشر شده (SFCT01 و SUMIRE)  در اینترنت و وب سایت سازنده ها پیدا شده بود. 21 مطالعه مقایسه ای، 5 ترکیب مختلف ICS/LABA را برای شرایط متوسط تا شدید و 13 مطالعه را برای تشدید سختی که دربرگیرنده مجموعا 26868 و 19368 بیمار بود به ترتیب دخیل کردند.
مطالعه و ویژگیهای بیماران در جدول شماره 1 ارائه شده است. میانگین سن ( 66-60 سال) و سهم بیماران مرد (95% - %54 ) و میانگین پایه پیش بینی شده حجم بازدمی در 1 ثانیه (FEV : 33% - 47%) در طول مطالعات قابل مقایسه بود. تعاریف تشدید COPD در طول مطالعات مشابه بود. (جدولS1). شبکه درمان در شکل شماره 2 نشان داده شده است. درمان شبکه بسته ای را تشکیل داد که امکان تجزیه و تحلیل مقایسهای را می داد. 


















جدول 1
ویژگیهای مطالعه آزمایشات داده ها را روی تعداد نهایی حملات و یا میانگین سالانه میزان تشدید حملات را نشان می دهد.


کیفیت روش مطالعات
به طور کلی، ریسک انحراف مطالعات، در حدود متوسط به پایین ظاهر شده است. 11 مورد از 21 مطالعه به منظور تجزیه و تحلیل درمان ارائه شدند. همه مطالعات دو سو کور بودند. . به عقیده نویسنده هیچ مطالعه ای که به صورت شفاف باید از آنالیز مستثنی شود وجود نداشت که به دلیل تفاوت در ویژگیهای پایه یا کیفیت ضعیف و پایین آنها است.
مقایسه ترکیبات ICS/LABA روی موارد تشدید حملات متوسط به شدید:
هنگامی که کارایی گونه های مختلف از هر ترکیب ICS/LABA به طور جداگانه ارزیابی شدند، همه آنها بجز BUD / FM 400/12(400µg/12µg) و( µg BDP / FM 200/12 (200 µg /12 در کاهش تشدید حملات متوسط به شدید در مقایسه با پلاسبو موثر بودند. هنگامی که به طور کلی کارایی هر ترکیب ICS/LABA ارزیابی شد (تمامی دزهای هر یک از ترکیبات) همه بجز BDP/FM سبب کاهش تشدید شرایط متوسط به سخت شدند.. 

Abbreviations: BDP, beclomethasone dipropionate; BUD, budesonide; FF, fluticasone furoate; FM, formoterol; FP, fluticasone propionate; MF, mometasone furoate; SAL, salmeterol; VI, vilanterol.



ترکیب BDP/FM کمترین سایز نمونه را داشت. از 718 مورد در مقایسه با سایر ترکیبات (n=2251، MF/FM و n=3878، FF/VI، n=7.667، BUD/FM، n=12354، FP/SAL) همه ترکیبات درمانی به جز FF/VI  50/25، FP/SAL 250/50، BUD/FM 400/12  و BDP / FM200/12 سبب کاهش تشدید حملات متوسط به شدید نشدند و با LABA به تنهایی مقایسه شدند.
. هنگامی که به طور کلی کارایی هر  ترکیب  ICS/LABA با LABA به تنهایی مقایسه شد BDP/FM تنها ترکیبی بود که باعث کاهش تشدیدحملات متوسط به شدید نشد. (شکل شماره 4). در مقایسه مستقیم دوز متوسط ICS/LABA موثر تر از دوز بالای ترکیبات ICS/LABA در کاهش تشدید حملات متوسط به شدید بود.
مدل های تصادفی، امتیازهای DIC پایین تری را نسبت به مدل های تثبیت شده به دست آوردند. بنابراین مدل های تصادفی برای آنالیزهای بالا استفاده شدند.
Figure 4 Pooled effect estimate on moderate-to-severe exacerbations for all combined inhalers versus long acting beta-agonist.
Abbreviations: BDP, beclomethasone dipropionate; BUD, budesonide; FF, fluticasone furoate; FM, formoterol; FP, fluticasone propionate; MF, mometasone furoate; SAL, salmeterol; VI, vilanterol.
شکل 4
تخمین اثر تجمع یافته روی تشدید شرایط متوسط به سخت برای همه ترکیبات استنشاقی در مقابل بتا آگونیست های طولانی اثر را نشان می دهد.

مقایسه ترکیبات ICS/LABA روی تشدید حملات حاد:

هیچکدام از درمان های ترکیب ICS/LABA حملات حاد را در مقایسه با پلاسبو یاLABA کاهش نداد.

هنگامی که به طور کلی کارایی هرکدام از درمانهای ترکیبی با همه دزهای مختلف ارزیابی شد ، نتایج تغییر نکرد. اگر چه بیشتر درمانهای ترکیبی گرایش در مقابل کاهش وقوع حملات حاد را نشان داد ولی از نظر آماری تفاوت معنی داری را نشان نداد. 

ترکیب BUD/FM 320/9 با پلاسبو مقایسه شد و از نظر آماری با یک HR 0.68(95% CrI 0.49 to 1.00) مقایسه شد.
مدل های تصادفی به دلیل امتیازات DIC پایینشان در مقایسه با مدل های تثبیت شده برای آنالیزهای بالا استفاده شدند. 
سایز نمونه برای FP/SAL، BUD/FM، FF/VI، MF/FM و BDP/FM، به ترتیب 7938، 4583، 3878، 2251 و 718 بود.

تخمین اثر تجمع یافته روی تشدید حملات حاد برای همه ترکیبات استنشاقی در مقابل پلاسبو

Figure 5 Pooled effect estimate on severe exacerbations for all combined inhalers versus placebo. Abbreviations: BDP, beclomethasone dipropionate; BUD, budesonide; FF, fluticasone furoate; FM, formoterol; FP, fluticasone propionate; MF, mometasone furoate; SAL, salmeterol; VI, vilanterol.









Abbreviations: BDP, beclomethasone dipropionate; BUD, budesonide; FF, fluticasone furoate; FM, formoterol; FP, fluticasone propionate; MF, mometasone furoate; SAL, salmeterol; VI, vilanterol.
یک آنالیز زیر گروه برای تشدید حملات حاد اجرا شد. انتخاب آزمایشات کلینیکی که بیماران از دریافت LTOT. محروم نشده بودند. مصرف BUD/FM  حملات حاد  را در مقایسه با LABA  در نمونه جمعیتی کاهش نداد.

هنگامی که فرمولاسیون با دزهای  BUD/FM   160/9 , 320/9به تنهایی ارزیابی شدند، نتایج تغییر پیدا نکرد.  انالیز زیر گروه برای  BUD/FM در مقابل پلاسبو یا سایر ترکیبات  ICS/LABA به واسطه نقص در داده ها قابل انجام نبود.

بررسی:
آنالیزها نشان داد که بیشتر ترکیبات ICS/LABA تشدید حملات متوسط به حاد را در مقایسه با پلاسبو و LABA کاهش داده است. اما هیچ کدام از آنها تشدید حملا ت حاد را کاهش ندادند. این اولین مطالعه ای است که اثر کلاسه شده ترکیبات ICS/LABA در کاهش متوسط حملات متوسط به حاد را نشان می دهد. تعدادی از ترکیبات HCS/LABA یعنی BUD/FM 400/12 و BUD/FM 200/12 موفق به کاهش تشدید حملات متوسط به حاد شدند. اگرچه سایز نمونه های ان فرمولاسیون ها بیشتر از سایر ترکیبات نبود.

در مطالعه TORCH ، FP/SAL 500/25 به ترتیب تشدید حملات حاد را هنگامی که با پلاسبو مقایسه شد، کاهش داد ولی با LABA اینگونه نبود.

4 مطالعه، 3 مطالعه برای FP/SAL 500/25 (دربرگیرنده TORCH) و یک مطالعه برای 50/250  در آنالیزهای ما برای FP/SAL را شامل شده بود... یک مطالعه منتشر نشد. در آنالیزهای ما FP/SAL تشدید حملات حاد را در مقایسه با پلاسبو یا LABA کاهش نداد. نتایج هنگامی که دو دز مختلف  از FP/SAL به صورت انفرادی آنالیز و یا ترکیب شده بود، تغییر نکرد و مستثنی شدن از مطالعات منتشر شده همچنین تاثیری روی نتایج نداشت. این امکان وجود دارد که مطالعه TORCH حداکثر تاثیر FP/SAL را روی تشدید حملات حاد داشته باشد. تعداد بیمارانی که ما آنالیزهای FP/SAL را برای آنها به کار برده بودیم 7938 در مقایسه با 6112 در مطالعه TORCH بود. آنالیز Bayesian به طور عمده 95%  ، CrIs وسیع تری را نسبت به غالب روش ها داشت. زیرا رویکرد Bayesian شامل همه منابع نامعلوم به داخل مدل بود. از طرف دیگر این امکان وجود دارد که آنالیز مخلوط با اطلاعات هتروژن ممکن است رقت بیشتری در داده های TORCH داشته باشد.

Nannini و همکارانش 2 مطالعه 17 و 19 را مخلوط کردند و از ضریب و متوسط میانگین استفاده کردند. در خاتمه نشان دادند که BUD/FM تشدید حملات حاد را در مقایسه با پلاسبو کاهش داده است. ما 4 مطالعه را برای BUD/FM شرکت دادیم که در برگیرنده یک مطالعه منتشر نشده است که تاثیر ان را روی تشدید حملات حاد ارزیابی می کند.

ما تعدادی از نتایج و رخداد ها را بر روی هر  شخص در سال به کار بردیم که مشاهده و انالیز داده ها با استفاده از مدل پواسون  برای تکرار رخداد موثر است. جایی که هر شخص ممکن است بیش از یک رخداد حمله داشته باشد.

پیشنهاد خواندنی

مروری بر تاثیرات مثبت ویتامین E بر انواع بیماری ها مشاهده
مروری بر تاثیرات مثبت ویتامین E بر انواع بیماری ها